第一节 免疫检查点抑制剂相关不良事件的反应动力学

irAEs通常发生在皮肤、内分泌及代谢系统、消化系统、呼吸系统、神经系统等不同的组织器官，各组织器官所发生的不良事件的动力学差异很大，这可能反映了这些不良事件的发生机制不同。irAEs的反应动力学倾向于所使用药物的依赖以及发炎的特定器官。皮疹往往出现在ICIs治疗的早期（在1或2次剂量以内），且通常无需全身免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy， IST），皮疹的症状就能改善。内分泌不良事件的发生因药物的不同而不同，通常在几剂治疗后发生，其治疗通常需要长期的激素替代。

ICIs药物的不同也会导致相关不良事件的反应动力学有很大差异。比如伊匹木单抗，几乎所有的严重的不良事件都发生在给药的第7周（也就是给药3次剂量）之后，1～2级不良事件一般先于3～4级不良事件发生，大多数3级或更高级别的不良事件发生在治疗开始后的12～15周内。但是程序性死亡受体1（PD-1）单抗治疗产生的高级别irAEs可在每2周给药2或3次剂量后发生，甚至有些不良事件在给药1剂时就会发生，这在伊匹木单抗中很少发生。

此外，ICIs的联合应用与相关不良事件发病早、持续时间长、多种严重的irAEs同时发生密切相关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗治疗的3～4级不良事件发生率约为30%，PD-1单抗的3～4级不良事件发生率约为17%，两者联合应用时3～4级不良事件发生率高达44%。抗淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抗体瑞拉利单抗联合PD-1单抗纳武利尤单抗用于治疗黑色素瘤的3～4级不良事件发生率为18.9%，而纳武利尤单抗的3～4级不良事件发生率仅为9.7%。近期的一项研究报道了ICIs的致死性不良事件的反应动力学，其结果表明irAEs很少致命。PD-1单抗或程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗的不良事件致死率分别为0.36%和0.38%，而单药伊匹木单抗的不良事件致死率为1.08%，PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗的联合应用，其不良事件致死率为1.23%。单药PD-1单抗或CTLA-4单抗治疗后，发展为致死性不良事件的中位时间为40天，而联合免疫治疗仅为14.5天。CTLA-4单抗的开始治疗到致死性不良事件死亡的中位生存期为64天，PD-1单抗为43天，而联合用药组仅为35天。