上篇

第一章 真实世界研究概述

一、真实世界研究提出的背景

真实世界研究是指基于医疗实践的场景所开展的贴近于现实情况的临床研究，其目的是力求使临床研究的结果更具有实用性，能够影响临床实践，改变医疗决策。提出真实世界研究的背景在于既往研究者们一直追求理想世界的研究，即所开展的临床研究是在严格控制的场景下进行，对试验条件有严格的要求和控制，最为经典的是随机双盲安慰剂对照试验，要求试验对象具有高度的同质性，由此，其纳入与排除标准十分严格，所选择的对象范围较窄，不具有患病群体的代表性，因此，其研究结果的外推性（临床流行病学所指的外部真实性）就受到限制。比如，很多临床试验在挑选研究对象时不考虑儿童、孕妇、老年人、合并肝肾功能损害的患者，因此，其结论的代表性就不强。而临床实践当中这些被排除的试验对象也需要进行恰当的治疗，也需要循证医学的证据。此外，已经发表的大量临床研究并不能转化到临床实践，出现研究与实践脱节的现象，临床研究的价值难以体现。因此，也应当基于临床的现实情境开展临床研究，使研究结果具有更广泛的代表性。

过去20多年的医药卫生体制改革中，主要面临的问题是控制过高的医疗费用，主要的推手是开展循证的临床实践，规范临床诊疗，减少不合理的用药和检查，弥合科研与实践的脱节，促进有效证据的转化利用。美国医学研究院（Institute of Medicine，IOM）向国会医改法案提出了“比较效果研究”（comparative effectiveness research，CER）的动议，对临床常用医疗措施进行比较研究，评价各种措施各自的利弊和优势，从而为临床实践指南的制定提供依据。

政府医疗卫生管理决策机构近些年来开始重视真实世界研究。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）负责食品、药品、医疗器械的登记注册，2016年7月FDA发布了“使用真实世界证据支持医疗器械和装备的审批”草案，并于2017年8月正式发布“Use of real-world evidence to support regulatory decision-making for medical devices”，为企业的研发提供了新的指导原则。该指导原则界定了“真实世界证据”（real world evidence）是指利用真实世界数据分析所获得的有关医疗产品的使用、潜在的获益和风险的临床证据。中国的国家药品监督管理局（NMPA）于2020年1月3日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》；此后NMPA药审中心于2020年8月31日发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》；NMPA随后又组织制定了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，并于2020年11月24日正式发布实施。《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》包括五个部分，就真实世界数据用于医疗器械临床评价提出总领性、原则性、前瞻性要求，主要内容包括真实世界数据与证据、真实世界研究的优势和局限性、常见真实世界数据来源、质量评价、真实世界研究设计常见类型及统计分析方法，可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形。这些指导原则的相继出台，是在国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的大背景之下，提出鼓励研究和创制新药而提出。随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。近年来，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。

真实世界研究也受到中医药领域的极大关注。自2015年以来，相关学术机构及中医药相关协会多次举办真实世界研究方法的培训班。中华中医药学会于2017年5月立项团体标准《中医药真实世界临床研究技术规范》，2019年3月立项《中医真实世界临床研究数据采集操作规范》（2020年3月发布）；中国中药协会于2020年12月发布了《中成药真实世界研究技术指导原则》。国家中医临床研究基地的部分重点病种也开始尝试建立疾病中医药治疗的注册系统收集数据，开展真实世界临床研究。