第一节　人口老龄化与器官衰老

在过去的100年里，由于疫苗接种、消毒剂和抗生素的广泛使用，全世界范围内感染性疾病作为死亡原因的比重显著降低，人类寿命显著延长。随着生活质量的改善和人民素质的提高，一些预防保健措施，如均衡营养、适量运动和减少吸烟等，逐渐成为寿命延长的主要原因。根据The Lancet杂志发表的最新数据，世界范围内人均寿命将显著增加，预计2040年中国人均寿命将从2016年的76.3岁增至81.9岁。人口老龄化已成为现代社会的特征，与年龄有关的疾病，如癌症、脑卒中、心力衰竭、阿尔茨海默病和代谢性疾病等，发病率明显上升，已成为一个重大的社会、卫生和经济挑战。

我国人口老龄化形势严峻，老龄人口的规模和增长速度是世界之最。在发达国家，人口老龄化社会的标准是65岁及以上人口超过总人口的7%。在发展中国家，人口老龄化社会的标准是60岁及以上人口超过总人口的10%。按照该标准，我国于21世纪初，就已迈入老龄化社会。根据国家统计局发布的最新数据，2017年我国60岁及以上的人口数已达2.4亿，占比17.3%。2016年世界卫生组织发布的《中国老龄化与健康国家评估报告》对未来中国老年人口规模作出了这样的预测：“在未来的25年里，中国60岁及以上老年人在全人口中的构成比将增加一倍以上，将从2010年的12.4%（1.68亿）增长到2040年的28%（4.02亿）”。

人口老龄化问题事关国家前途、民族命运，其应对面临着诸多难题。我国是在经济尚不发达的情况下提前进入老龄社会，即“未富先老”。生产力不发达、社会财富不充足、经济实力和物质基础相对薄弱等问题对人口老龄化社会而言无疑是雪上加霜。显著增速的人口老龄化和规模壮大的老年人口，对民生保障、经济发展、社会治理、文化传承乃至政治生态等方面都将产生深刻而持久的影响。养老问题已成为涉及广泛、备受关注且牵动民生的重大问题。但养老金缺乏、养老服务业的政策瓶颈及精神养老未受重视等将带来一系列社会和经济问题。同时，养老服务总量供给不足、结构失衡、资源浪费、服务质量不高以及护理人员极度短缺等问题也亟待解决。老龄化的不可逆转性及其对人民生活、经济建设、社会发展所带来的全局性、长期性、重大性影响，决定了它是关乎国家长远发展并需要全面、系统、综合应对的重大问题。2016年年初，习近平总书记对加强老龄工作作出重要指示：“有效应对我国人口老龄化，事关国家发展全局，事关亿万百姓福祉。要立足当前，着眼长远，加强顶层设计，完善生育、就业、养老等重大政策和制度，做到及时应对，科学应对，综合应对”。近期，我国已成立国家卫生健康委员会老龄健康司等机构解决老龄化带来的健康领域的一系列问题，包括防治衰老相关疾病等。可见，老龄化问题在我国已受到高度重视，解决老龄化问题已迫在眉睫。

其中，增龄性衰老相关疾病已成为21世纪人类健康的最大威胁。随着现代医学水平日趋进步，衰老研究成果的逐渐积累，人们对自然和自身的认识也在发生转变。衰老，在过去几千年间，人们一直将它视为一个巨大的敌人。生老病死被认为是自然规律，代表着自然这一造物主拥有着不可抗拒的巨大力量。然而，人与衰老的关系就如同人类文明的演进一样，经历了从被动到主动的过程。人类的文明经历了敬畏自然的神话时代、认识自然的石器时代、利用自然的农耕时代、征服自然的机械时代、主宰自然的信息时代及与自然和谐共处的文明生态时代。人们对衰老的认识也发生了翻天覆地的变化，经历了衰老是自然的生理现象、衰老伴随着增龄性疾病的发生、年龄相关疾病受基因调控、寿命是受基因控制的遗传性状、调控相关基因和通路的表达能延长寿命以及延缓衰老等颠覆性的过程。目前，人们更倾向于认为衰老不再是听天由命的自然生理现象，而将其视为一种可以干预的病理过程。这种认识的转变源于1939年人们发现热量限制能够延长啮齿动物寿命。值得一提的是，热量限制不仅延长了整体寿命，而且推迟或抑制了年龄相关疾病的发生。由此，健康寿命的概念被提出来。一时之间，“衰老是可以干预的”这一观点激起了衰老研究领域的千层浪花。自此，衰老研究舞台的大幕就此拉开。

随着衰老的神秘面纱被层层揭开，调控衰老的众多遗传基因与关键通路纷纷登场。1952年，一项果蝇衰老与繁殖的研究表明，其寿命与繁殖时间的早晚有关，且此差异可以遗传。从此，人们认识到，基因可以决定寿命。1988年的一项线虫研究表明单个age-1基因就能决定个体寿命。后来科学家陆续发现了其他决定寿命长短的基因，并基于此建立了GenAge数据库。而人们已经不满足于单纯发现寿命基因与鉴定衰老表型，转而进一步研究决定表型的遗传通路。明确这些基因调控衰老的方式将为后续干预衰老奠定基础。1993年，人们发现了能将线虫寿命延长近一倍的daf-2基因，该基因能够编码胰岛素样受体。随后，抑制胰岛素信号通路可延长寿命的效应在线虫、果蝇和小鼠上都得到了证实。上述研究提示了遗传的保守性，使得干预人类衰老的设想具有了可行性，为人类与衰老的博弈增加了决胜筹码。同时，从具有细胞周期阻滞特性的酵母突变体上鉴定出的编码雷帕霉素靶蛋白Tor1和Tor2的基因在哺乳动物上也有同源基因mTOR。作为一种保守的营养传感器，TOR通路和胰岛素信号通路也为热量限制延长人类寿命的设想提供了充分的依据。随后在人类与小鼠身上也发现热量限制延长酵母寿命过程中的关键蛋白Sir2。后续研究表明人类表达的7种sirtuin蛋白可以预防年龄相关性疾病，从而提高健康寿命。通过预防年龄相关性疾病来延长健康寿命的这一可能性令人雀跃不已。衰老是一个极其复杂的过程，受多因素、多环节、多机制的影响和调控。研究衰老的机制及基于其机制探索延缓衰老、延长健康寿命的策略从未停止。在整体寿命和健康寿命延长的条件下，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）水平的升高揭示了其在衰老过程中发挥的保护效应。基于线粒体和氧化应激的自由基衰老理论被认为和寿命及衰老显著相关，仍有待充分依据证实。鉴于衰老过程中端粒酶的缩短与衰老细胞的累积，针对清除衰老细胞的“长生不老药”（senolytics）对抗器官衰老或延长寿命的动物研究与临床试验正在如火如荼地开展。同时，与年龄相关性疾病有关的多种免疫和炎性因子的研究也开启了对免疫性衰老和炎性衰老的探索。衰老过程中失稳蛋白的累积使得蛋白质稳态失衡也成为衰老领域的一大热点。综上所述，衰老是一个内在的、普遍的、多因素的、渐进的过程，其本质特征是器官功能的退化及逐渐丧失，最终导致死亡风险上升。衰老这一复杂网络受基因组稳定性、营养感知、表观遗传改变、端粒损耗、蛋白质稳态、细胞衰老、线粒体功能与自由基等多种方式调控。上述调控方式通过各自的分子通路损伤细胞和组织，继而引起多器官衰老及整体寿命的缩短。

器官衰老是衰老问题的核心。器官衰老是指个体生命进程中，因内外因素引发的组成器官细胞的丢失和细胞外基质聚集，导致器官整体功能下降、对损伤因素易感性增强和应激反应能力下降。器官衰老可引起多种疾病的发生和发展，如心血管疾病、癌症、糖尿病、骨质疏松和神经退行性疾病等。器官衰老带来的严重危害已成为人口老龄化面临的首要问题，也是全人类需要共同面对的世纪科学难题。随着人口老龄化加剧，器官衰老以及衰老相关疾病给人们生活质量和健康水平带来的影响越来越大，对国家、社会和家庭都造成了极大的负担。目前，中国约33%的疾病总负担归因于60岁及以上老年人的健康问题。中国的疾病谱已经从传染病转向以高血压、心脏病、脑卒中、癌症等慢性衰老相关疾病为主的慢性非传染性疾病。到2030年，慢性非传染性疾病的患病率将至少增加40%，在60岁及以上老年人中，大约80%将死于这些器官衰老相关疾病。

几十年来，降低器官衰老相关疾病的发生率和病死率一直是老年医学研究的基本策略，也是卫生与健康领域研究的焦点与难点。健康期望寿命指一个人在某个年龄不受疾病、死亡和机能障碍的影响，有望在健康状态下生活的年数。延长健康寿命是实现“最佳寿命”的重要组成部分。“最佳寿命”的定义是活得长，且拥有令人满意的健康水平和生活质量。既往以延长人类寿命为目标的研究曾引起了人们的担忧，大家忧虑上述努力可能导致老龄人口的进一步增加，从而引起与年龄有关的慢性器官病变的高度流行，结果与初衷适得其反。然而，实验数据不断显示，寿命延长通常伴有衰老相关疾病的发生延迟和/或发病率降低。与动物研究结果相一致，大多数百岁老人不仅表现出超长的寿命，而且通常在非常高龄之前并没有慢性疾病和残疾的发生。越来越多的观点提出衰老是一个病理性过程，延长健康寿命或延缓衰老被认为是防治器官衰老及相关疾病最好的方法。器官衰老已越发受到重视，逐渐被推动至需要治疗的状态。通过调控衰老相关通路，人们可以发现或设计干预衰老的药物与措施来预防器官衰老，从而达到延缓衰老、延长健康寿命的目标。二甲双胍、雷帕霉素类似物、清除衰老细胞的药物、sirtuin活化剂、NAD+前体等一系列药物已在临床前研究和试验中。除了药物策略，热量限制与适度锻炼也是预防机体及器官衰老，对抗衰老相关疾病的重要措施。

卵巢作为女性的生殖器官，兼具有生育功能和维持机体内分泌稳态的作用。伴随着卵子数量减少和质量衰退，卵巢衰老导致女性生育能力和生殖质量的下降，是关系到自身及下一代健康的重要问题。卵巢衰老速度远超机体其他绝大部分器官，呈现出连续性、渐进性和阶段性特征。女性的生育能力随着年龄增加逐渐下降，35岁之后下降更为明显。目前女性平均绝经年龄为51岁，随着寿命延长，越来越多的女性有近1/3的生命将在绝经后度过。据统计，目前我国围绝经期妇女有1.3亿，预计2030年将超过2.8亿，全球围绝经期妇女将增至12亿。另外，尚有一部分特殊人群，由于遗传、行为、心理、免疫等种种原因，或因为罹患其他疾病特别是恶性肿瘤而需要进行治疗，其卵巢功能受到不同程度的损害，导致40岁之前卵巢功能衰竭，如早发性卵巢功能不全、卵巢功能早衰（简称卵巢早衰）。延缓卵巢衰老，以及预防随之而来的多器官衰老已成为老龄化社会的迫切需求。

本书将从基础到临床，在系统、器官、组织、细胞及分子水平上，全面系统地阐述卵巢衰老的病因和影响因素、发生和发展过程及内在机制、卵巢储备和功能的实时评估及早期预警、预防和治疗的策略及方法等重要问题，以便统一相关概念和标准，聚焦研究方向和目标。希望能为广大读者认识、理解卵巢衰老奠定理论基础，作出实践指导，启迪新的方向。

（张金金）

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