第三节 卵巢衰老对运动系统的影响
卵巢衰老伴随性激素水平的变化。性激素水平改变对骨骼的影响，例如可以导致骨质疏松，增加骨折的风险，一直受到人们的关注。此外，性激素水平的改变同时影响运动系统中的肌肉和骨关节的功能。其中，雌激素水平降低对骨骼系统的影响最大。雌激素可以提高肌肉的质量和强度，可以促进韧带中胶原蛋白的产生，减轻骨关节的僵硬度，对提高肌肉和骨关节的功能发挥重要作用。本节将讨论卵巢衰老对女性骨骼、肌肉及骨关节的影响。
卵巢衰老过程中的主要变化是雌激素水平的改变。雌激素降低主要影响骨代谢，导致骨吸收大于骨形成，进而发生骨质疏松。骨质疏松的严重后果是发生脆性骨折，由此会增加中老年人的病残率和病死率。在全球范围内骨质疏松的发生率已位于常见病多发病的第7位。2009年一项流行病学调查显示，我国绝经后女性发生骨质疏松的概率为9.4%～37.9%，远远高于绝经前女性的1.8%～3.2%。一份调查报告显示欧洲脆性骨折患者将由2010年的350万增加到2025年的450万。女性脆性骨折一般发生在55岁后，男性一般发生在65岁后。这提示衰老对骨骼代谢有负调节作用，衰老对女性骨骼的影响是再吸收增加，对男性骨骼的影响是合成减少。荟萃分析显示中国60岁以上人群骨质疏松总体患病率为36%，其中男性为23%，女性为49%。骨质疏松已成为我国重要的公共健康问题。
骨骼一般包括无机矿物质、有机物、细胞和脂肪。骨骼的形成是一个生物矿化的过程。有机物组成骨骼的20%～40%，主要包括骨胶原蛋白Ⅰ、少量的骨胶原蛋白Ⅲ、胶原蛋白Ⅴ和胶原蛋白Ⅹ。这些胶原蛋白聚集成为胶原纤维，胶原纤维聚集排列形成骨板。骨矿物质通过结晶过程沉积在骨板之间的空隙内。胶原纤维之间的交错加强了骨板的稳定性，而矿物质的沉积则加强了骨基质的硬度。骨骼的稳定取决于骨代谢的平衡，骨代谢主要包括骨形成和骨破坏，新骨的形成和旧骨的破坏共同维持骨代谢的平衡，平衡被打破就会产生骨骼代谢性疾病。在所有的骨骼代谢性疾病中，骨质疏松发病率最高，对人类的生活质量影响最大。骨质疏松的病理多是因为新骨的形成不能填补旧骨吸收后留下的空隙，从而出现骨代谢的负平衡。骨骼重建被负向激活时，激活的强度越大，骨转换的力度越大，骨骼丢失就越严重。在骨代谢过程中雌激素发挥重要作用，当血中雌激素水平下降时，骨重建被负向激活，骨破坏大于骨形成，骨质丢失，最终导致骨质疏松。现在普遍认为在女性绝经的前几年，骨骼丢失就已经加速，在随后的20年，丢失的速度更快。
早在19世纪40年代Albright通过一项调查研究发现，在42名65岁左右原发骨质疏松的患者中，有40名是女性，而这40名女性在绝经前没有骨质疏松症。因此，提出了骨质疏松和卵巢功能衰退相关的假说。1969年，Riggs证明了绝经前和绝经早期的妇女骨丢失加速，表明了卵巢功能变化对骨骼代谢的影响是一个动态连续的过程，这与卵巢衰老是一个动态连续的过程相符合。1996年，Vedi证实了雌激素治疗可以阻止由绝经导致的骨质疏松，证明了雌激素在女性骨代谢中发挥重要的作用，后来发现在男性骨骼代谢中雌激素同样发挥重要作用。雌激素对骨骼代谢的影响是多方面的，既体现在影响破骨细胞的骨吸收，又体现在影响成骨细胞的骨形成。
破骨细胞是在趋化因子和细胞因子的作用下，由骨髓中造血干细胞前体细胞分化而来，其通过骨吸收功能参与骨的代谢平衡。前体细胞分化形成破骨细胞的过程中，巨噬细胞集落刺激因子（macrophgge colony-stimulating factor，M-CSF）和NF-κB受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）这两种因子是必不可少的。两者作用于前体细胞促进其核融合形成多核细胞，后者细胞膜表面的RANK可以继续与RANKL结合形成成熟的破骨细胞。体内雌激素水平下降时，骨细胞会分泌更多的M-CSF和RANKL，同时骨细胞分泌IL-7增加，促进T细胞增殖并合成分泌RANKL和其他TNF。TNF刺激骨细胞使RANKL合成进一步增加。TNF也可以直接作用于前体细胞，和RANKL一起共同促进成熟破骨细胞的形成。1991年，破骨细胞被证实为雌激素作用的直接靶点。雌激素对破骨细胞的作用主要表现在两方面：一方面，雌激素可以直接通过与破骨细胞表面上的雌激素受体结合来影响细胞的活动，主要通过细胞周期途径诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞的前体的募集和分化。Takashi Nakamura和Martin-Millan均采用了Cre重组酶插入的方法，使破骨细胞上的雌激素受体不表达，结果使破骨细胞的凋亡减少，存活时间延长，骨小梁骨量降低。雌激素促使破骨细胞凋亡的作用，可以通过降低c-Jun（原癌基因片段）的活性来阻碍RANKL/巨噬细胞集落刺激因子诱导蛋白-1依赖性的活化剂的转录来实现，也可以通过抑制RANKL诱导的破骨细胞分化来实现。雌激素通过促进雌激素受体与骨架蛋白1结合，使雌激素受体与肿瘤细胞坏死因子相关受体因子6解离，降低核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性及抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。另一方面，雌激素通过抑制其他细胞产生的促进破骨细胞增殖、分化的因子，如IL-1、IL-6、TNF等，间接地影响破骨细胞的重吸收。2015年，Xiong等通过蛋白组学和信息组学分析，比较雌激素存在与否对破骨细胞凋亡分化和多种蛋白因子表达产生的影响，证实了雌激素可以促进破骨细胞凋亡。雌激素也可以通过雌激素受体作用于前体细胞和破骨细胞，引起Fas配体上调，与破骨细胞表面的Fas结合后触发受体凋亡通路，进而依次激活起始半胱氨酸蛋白酶Caspase-8、效应Caspase-3与相应底物蛋白结合导致破骨细胞凋亡。相反，当雌激素缺乏时，FasL下调，破骨细胞的寿命延长。
另外，雌激素也可以调节破骨细胞溶酶体的分泌，促进破骨细胞凋亡。破骨细胞黏附在骨表面后形成了一个密封的细胞外空间，这个空间通过破骨细胞中质子泵的作用形成一个酸性环境，在这个酸性环境中，破骨细胞可以分泌溶酶体蛋白酶。研究显示雌激素可以直接作用在成熟的破骨细胞上去阻止溶酶体蛋白酶的分泌。换言之，雌激素可以降低破骨细胞造成细胞和骨表面空腔的能力。Boyce等证明了体内应用17β-雌二醇可以增加破骨细胞凋亡，阻止因卵巢切除导致的骨质丢失。在体外培养的骨髓细胞中，加入17β-雌二醇可使破骨细胞凋亡率增加2～3倍，表明雌激素可以促进破骨细胞凋亡。
成骨细胞排列在骨表面，是由多基质间充质干细胞分化而来，发挥维持骨的结构，调节骨的矿化过程等作用。在外界因素的刺激下，成骨细胞可以分化为骨细胞或者发生凋亡。成骨细胞有许多调节因子的受体，包括性激素受体、骨形成蛋白受体、前列腺素受体等。外界因素与成骨细胞表面的受体结合后，就会对细胞内的信号通路发生抑制或加强作用，调节成骨细胞的生长、分化、生命周期和功能。雌激素对成骨细胞的作用体现在增殖、分化、功能表达及凋亡等过程中。雌激素能够改变转录因子的活性，如诱导ERKs、转录因子ETL样蛋白1和CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT/enhancer binding protein beta，C/EBP beta）氧化磷酸化，下调e-Jun和上调ERK/SRE靶基因get-1的表达，这些转录因子可以激活Src/Shc/ERK信号通路及下调c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）活性，进而抑制成骨细胞凋亡并增加成骨细胞的存活时间，增加成骨细胞的活性。还有相关研究表明雌激素通过抗氧化的作用，抑制氧化应激反应，使骨生成增加，成骨细胞的存活时间延长。另外，雌激素也可以通过降低成骨细胞膜黏连蛋白Ⅴ和DNA断裂降低成骨细胞凋亡。
雌激素还可以通过调节其他激素来影响骨代谢。雌激素可以促进降钙素分泌，降钙素可以抑制破骨细胞功能。因此，当雌激素水平降低时，降钙素合成会降低，进而可以降低骨吸收。雌激素可以降低甲状旁腺素对血中钙离子水平感应的激发点，因此可以抑制甲状旁腺素的分泌，降低骨吸收过程的活力。雌激素缺乏时，骨骼对甲状旁腺素的敏感性增加，骨吸收过程就被激活。雌激素缺乏也可以影响肾上腺皮质激素，减少肠道钙的吸收，导致骨形成延迟。
雌激素在骨代谢中发挥重要作用，但是在完全绝经前的2～3年，骨质流失就已经发生了，这段时间雌激素水平多在正常范围。因此，雌激素缺乏不能完全解释围绝经期妇女的骨代谢异常。卵巢衰老除了伴随雌激素水平的降低，另外一个显著变化就是FSH的逐渐升高。围绝经期这段时间FSH水平多已显著升高，因此，FSH在骨代谢中也可能发挥重要作用。多项横断面和纵向研究表明，高FSH水平，而不是低雌激素水平，与围绝经期妇女的骨密度下降相关。
多项研究证实了FSH水平和骨代谢之间存在关系。一项小的队列研究表明，雌激素水平相当的绝经妇女，FSH>40mU/ml者的骨质密度明显低于FSH<40mU/ml的妇女。并且，在FSH>40mU/ml的妇女中，只有FSH水平与骨质密度呈负相关。另一项对2 375名围绝经期妇女的调查显示，去除体重指数、甲状腺疾病、胰岛素敏感性等方面的影响后，高FSH水平与骨吸收标志物尿Ⅰ型胶原N-末端肽（urinary N-telopeptide of typeⅠcollagen，u-NTX）和骨形成标志物骨钙蛋白均相关。在中国人群中也发现了高FSH水平与骨丢失存在明显的相关性。因此，这些研究证实了FSH与围绝经期妇女骨质丢失存在相关性。
骨代谢的正常与否取决于骨形成和骨吸收之间的平衡。骨吸收主要是破骨细胞完成。有报道显示FSHβ+/-缺陷的小鼠，雌激素水平正常，但是FSH水平降低50%，破骨细胞的骨吸收能力会下降，这表明FSH在骨代谢中的作用是非雌激素依赖的。另外，FSH可以通过免疫细胞诱导炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α来刺激破骨细胞的形成。鉴于已经认识到FSH在绝经妇女骨代谢中的作用，几项研究尝试验证FSH拮抗剂在小鼠切除卵巢导致骨丢失的作用，发现阻断FSH可以增加骨量。进一步研究表明，血中FSH水平与骨吸收标志物Ⅰ型胶原蛋白C末端端粒肽和骨形成标志物骨钙蛋白呈相关性。另外，在中国的围绝经期骨质疏松妇女中，也发现了FSH和C末端端粒肽存在正相关性。这一系列研究表明，针对FSH的治疗可以成为临床治疗绝经后骨质疏松的一个新的方向。
卵巢衰老会影响女性的骨代谢，造成骨质疏松。目前的主要方法是雌激素替代治疗。由于雌激素替代有限制条件，并且大众对雌激素的认识有偏见，因此，雌激素替代在预防和治疗卵巢衰老过程中骨代谢异常中的使用率很低。随着对卵巢功能影响骨代谢的进一步认识，可寻找新的靶点，研制新的药物，以缓解卵巢衰老对骨代谢的影响。
卵巢衰老过程中伴随雌激素水平下降，不仅对骨骼有严重影响，对肌肉亦有明显影响，造成肌肉总量下降和强度减弱，部分女性还会出现肌肉痛的表现。早在1953年Kupperman等在描述绝经症状中就包括了肌肉痛。1976年发表的Greene绝经症状评分表中也包括了肌肉痛。肌肉痛在部分国家和地区的围绝经期妇女中的发生率可达50%以上，严重影响着围绝经期妇女的生活质量。卵巢衰老对肌肉的影响还包括了肌肉萎缩和肌肉强度下降。
卵巢衰老影响肌肉的具体机制还不甚明了。围绝经期妇女肌肉强度急剧下降，而可以通过补充雌激素来缓解下降速度，表明了卵巢衰老主要通过雌激素下降来影响肌肉。卵巢衰老过程中其他激素水平的下降对肌肉也有重要影响，包括睾酮和脱氢表雄酮。雌激素对肌肉细胞的影响首先要与肌肉细胞上的雌激素受体结合，进而激活一系列信号通路，包括IGF-1通路、一氧化氮通路以及PI3K/Akt通路，最后发挥正向作用促进蛋白质的合成。Saki Nagai等发现雌激素可能通过NR4A1增强线粒体功能来提高ATP的产生率，进而发挥增强肌肉强度的作用。氧化应激反应可能是卵巢衰老影响肌肉强度的另一原因，活性氧会影响线粒体功能和蛋白质合成，这两方面都会影响肌肉功能。肌肉功能下降会导致运动能力下降，运动能力下降又会加重氧化应激反应，因此，肌肉功能下降和氧化应激反应两者之间形成了恶性循环。
雌激素替代在保持肌肉总量和强度上也发挥重要作用。当然，激素替代有着曲折的历史而且仍存在争议。雌激素发挥作用是与衰老和性别相关的，绝经后女性肌肉总量的减少预示着分解代谢大于合成。与同龄男性相比，绝经后女性对代谢的敏感性降低，提示雌激素缓慢降低后影响了女性肌肉对合成代谢刺激的反应。因此，除了激素替代，加强营养支持、钙补充以及适度锻炼都是保护肌肉的有效方法。随着年龄增长，肌肉逐渐老化，其对氨基酸和胰岛素的敏感性也逐渐减弱，即合成代谢能力逐渐减弱。因此，欧洲临床营养与代谢学会（the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）推荐健康的老年人蛋白质摄入量为1.0～1.2g/（kg·d），要高于普通人群的0.8g/（kg·d）。维生素D在调节肌细胞吸收钙的过程中发挥重要作用，并且也可以促进蛋白质合成，这些都对肌肉的强度和收缩能力有着重要作用。维生素D对肌肉功能的影响可能与维生素D影响肌肉收缩力、线粒体功能和胰岛素敏感性相关。补充维生素D的营养干预是支持肌肉蛋白合成及功能维持的重要措施，因此相关指南推荐50岁以上的妇女需要每天摄入800U的维生素D。另外，适度锻炼对肌肉总量和强度有积极作用，可以减少骨质疏松并提高肌肉的健康状态，因此，适度锻炼是首选的非药物干预措施。
卵巢衰老对运动系统影响的另一重要方面就是骨关节，伴随卵巢功能减退，雌激素水平下降，骨关节痛和骨性关节炎的发生率也相应升高。至少有50%的绝经妇女有骨关节痛的临床表现。卵巢衰老相关的骨关节痛多是短暂的并且有自限性，但是也有少部分人会有持续性的骨关节痛，甚至会发展成为骨关节炎和慢性广泛性痛。所以，持续性的骨关节痛需要考虑其他原因，鉴别诊断。
卵巢衰老相关的骨关节痛没有好的治疗方法，通常的建议是控制体重并保持规律运动。已有证据表明中等强度的运动可以改善围绝经期的关节痛和其他绝经症状。运动的强度要逐渐加大，避免过强的运动和对痛疼的关节负重，这样会加剧痛疼并且让患者失去信心。其他的支持治疗包括缓解压力和提高睡眠质量。添加植物激素、鱼油或者人参之类的补品对其他绝经症状可能有效果，但对骨关节痛收效甚微。如果骨关节痛持续不缓解或者逐渐加重，可以服用止痛药物。如果对乙酰氨基酚效果不佳，可以尝试使用非甾体类消炎药。要减少止痛药物的使用量，毕竟其有潜在的胃肠道、肾脏和心血管毒性。几项研究表明雌激素替代在缓解骨关节痛方面效果不明显，因此对于将雌激素替代用于缓解骨关节痛仍存在争议。如果骨关节痛非常严重并且其他治疗方法效果不佳时，可以尝试使用雌激素替代治疗，观察效果并且及时调整治疗方案。
与卵巢衰老可能存在关联的另一骨关节问题是骨性关节炎（osteoarthritis，OA），其在女性一生中的发病风险约为47%。OA是一个整体问题，涉及关节软骨、骨骼、滑膜和韧带。OA与卵巢功能的关系体现在雌性激素是一个保护因素。在小鼠动物实验中，切掉卵巢后，雌性激素的保护效应就不复存在了，证明了雌性激素在OA的发病过程中发挥着重要的作用。当然OA还与其他因素相关，如年龄、体重、关节畸形、关节外伤史和过度负重等。关于雌激素在OA的发病中具体发挥怎样的作用，目前没有阐明。可能是卵巢功能减退后，雌激素水平下降，导致了机体炎症因子水平升高，炎症反应又影响了骨关节结构。
虽然雌激素与OA的发病存在关联，但是对于在OA的治疗中常规使用雌激素还没有形成共识，因为目前还没有高水平的关于雌激素治疗OA的临床试验研究结果。
雌激素对骨关节的韧带也有影响，有研究表明女运动员膝关节前交叉韧带断裂的发生率是男运动员的2～8倍。进一步研究发现，雌激素可以使韧带变得松弛，活动度增加，女性膝关节活动度在月经周期中随着雌激素水平增加，可以由（4.7±0.8）mm增加到（5.3±0.7）mm，骨关节活动度增加会增加韧带损伤的风险。绝经后雌激素水平降低，韧带变得僵硬，僵硬程度持续增加，也会增加韧带断裂的风险。因此，雌激素对韧带的影响是多方面的。
综上，卵巢衰老对运动系统有着显著影响，主要体现在对骨代谢方面。目前的主要观点认为，卵巢衰老过程中雌激素水平降低是影响骨代谢的主要因素，而近期有些研究提示卵巢衰老过程中FSH的变化也可以影响骨代谢。雌激素替代治疗在骨质疏松治疗中的作用已得到了证实，但和其他领域一样，雌激素的副作用一直备受关注。因此，哪些人群适合雌激素替代治疗，从什么年龄开始补充，补充的量及持续时间需要进一步确定和个体化。另外，进一步了解卵巢衰老影响骨代谢的机制及开发治疗骨质疏松的药物是极其必要的。卵巢衰老的影响必然是全方位的，运动系统中的肌肉和骨关节也受其影响。对肌肉和骨关节的影响机制目前还不甚明了，可能与雌激素会影响蛋白的合成和炎症反应相关。
（王 升）
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