孕妇24岁，单胎，孕17 ⁺⁵周，无特殊病史，无创基因检查无异常，系统超声未发现心外畸形。

（1）未检测到与疾病相关的意义明确的致病性拷贝数变异。

（2）检测到疾病相关基因突变，疑似致病基因变异位点如表2-1。

（3）检测结果说明：单基因变异：本次检测在 NOTCH1基因上检测到杂合变异，变异位于25外显子经典剪接位点-2位；该变异在对照人群数据库未见收录（Exac、1KGP、ESP6500），提示该变异为不常见良性变异；预测该变异可能导致剪接异常而易被无义介导的mRNA降解，或转录翻译出异常产物。综合以上判断，该变异为可能致病变异。本次检测显示胎儿母亲携带相同变异，但无临床表型，提示其为不完全外显可能。 NOTCH1基因变异外显不全的相关报道已经在多篇文献中有报道（PMID:25963545）。 NOTCH1是CHD明确的致病基因之一，尤其是左心室流出道相关异常（PMID:26820064）。

该病例为典型的左心发育不良综合征，具有遗传学异常证据，其致病基因 NOTCH1来自母亲，母亲无临床表型，提示其为不完全外显可能。产前超声与病理解剖结果证实左心系统结构完整，但明显发育不良。病理解剖能清晰显示发育不良的二尖瓣及主动脉瓣，瓣叶发育短小，但无增厚改变、无闭锁，狭小的左心室具备完整的流入道及流出道，这有别于单心室的心室残腔或流出腔。由于左心室及主动脉发育不良，致升主动脉前向血流供应不足，主动脉弓可探及经动脉导管的逆向血流，属于动脉导管依赖性先天性心脏病。此外，房间隔通道狭小，致胎儿期右向左分流减少，可能进一步加重左心系统发育不良。总之，该病例出生后只能进行单心室矫治，预后差。

　孕妇30岁，单胎，孕25 ⁺³周，无特殊病史，无创基因检查无异常，系统超声未发现心外畸形。

未检测到与胎儿疾病相关的意义明确的致病性拷贝数变异及致病基因突变。

　该病例产前超声显示左心室横径偏细，但上下径无典型左心室发育不良的超声表现（左心室上下径小于右心室上下径的1/2）。因此，产前超声未直接提示左心发育不良综合征。但产前超声明确诊断了主动脉发育不良，表现为主动脉从瓣环至弓部全程细窄。此外，产前超声还发现房间隔通道血流受限。经病理解剖结果证实，除左心室及主动脉发育不良外，主动脉瓣与二尖瓣亦明显发育不良，因此，该病例符合左心发育不良综合征改变。此类病例在孕中期左心室发育不良程度相对较轻，但随着妊娠增大，左心系统发育不良程度会逐渐加重，结局参照病例10与病例11，出生后只能进行单心室矫治，预后差。

　孕妇35岁，单胎，孕33周，无特殊病史，无创基因检查无异常，系统超声未发现心外畸形。

　该病例表现为二尖瓣闭锁；左心室明显发育不良，左心室横径和上下径均显著减小，左心室心肌增厚、回声增强，组织病理学检测结果证实左心室心肌明显纤维化。该病例出生后只能行单心室矫治，预后差。此外，胎儿时期房间隔水平出现限制性左向右分流，提示预后差。

孕妇38岁，单胎，孕26 ⁺⁵周，无特殊病史，无创基因检查无异常，系统超声未发现心外畸形。

未检测到与胎儿疾病相关的意义明确的致病性拷贝数变异及致病基因突变。

本病例病理解剖结果证实左心室形态相对较好，但室壁明显肥厚，分析原因可能与合并室间隔缺损及主动脉弓闭锁有关。心室平面的分流促进了左心室的发育，但由于主动脉弓闭锁，心脏后负荷增加导致左心室心肌肥厚。病理解剖还证实了主动脉瓣及二尖瓣瓣叶发育不良，因此，该病例整个左心系统发育不良，符合左心发育不良综合征的诊断，预后差。值得提出的是，主动脉弓缩窄或离断可以单独存在，也可以是左心发育不良综合征或其他心脏病变的合并畸形。

孕妇35岁，G2P1，单胎，孕23 ⁺⁵周，无特殊病史，外院系统超声提示胎儿复杂性先天性心脏病，小脑发育不良。无创基因检测未见异常，唐氏筛查无异常。

超声检查结果提示胎儿心脏位置正常，为左位心。心尖由左心室构成，指向左侧。静脉-心房连接关系正常，但肺静脉扩张，肺静脉血流频谱异常（图2-34，视频2-10）；心房节段发现左心房发育不良，房间隔通道受限，卵圆孔见双向细窄分流（图2-34、2-35）。房室序列连接关系正常，但左侧房室瓣闭锁（图2-36，视频2-11），而且，出现巨大的左心室-右心房通道（图2-37，视频2-12）。心室节段发现左心室室壁回声增强、动度明显降低（图2-38）。心室-大动脉连接异常，表现为两大动脉均从右心室发出（图2-39A，视频2-13），走行关系正常，主动脉位于肺动脉右后侧，升主动脉发育不良、主动脉弓缩窄（图2-39B，视频2-14）。动脉导管舒张期血流消失（图2-40）。

超声诊断提示胎儿复杂性先天性心脏病：二尖瓣闭锁、左心房及左心室发育不良、升主动脉发育不良、主动脉弓缩窄；右心室双出口；左心室-右心房通道；房间隔通道受限；肺静脉血流异常；左心室心内膜回声增强、室壁动度降低，提示收缩功能降低；动脉导管舒张期血流消失，提示体循环血流量不足。

病理解剖学检测：心脏位置正常，心尖部由左心室构成，指向左侧；肺静脉汇入左心房，肺静脉扩张并血管壁增厚，左心房发育不良并左心房壁增厚；房间隔通道受限；二尖瓣闭锁；左心室发育不良；升主动脉发育不良，主动脉弓缩窄。上下腔静脉汇入右心房，右心房扩大，三尖瓣发育正常。Gerbode Defect（瓣上型）。右心室双出口，主动脉位于肺动脉的右后方，肺动脉瓣下肌性圆锥，主动脉瓣-三尖瓣纤维连接区可见。左冠状动脉发育不良，右冠状动脉发育正常；动脉导管发育不良（图2-41～2-54）。

X染色体（chrX:1-2700000）（Xp22.33）短臂末端2.7Mb拷贝数缺失，缺失区间包含 SHOX基因。

无论从病理解剖学还是从遗传学来看，这均是1例极其罕见且极复杂的病例。

病理解剖经Paul M. Weinberg教授（The Cardiac Center at The Children’s Hospital of Philadelphia）会诊确诊。心脏大血管结构异常表型为二尖瓣闭锁、左心房及左心室发育不良、升主动脉发育不良、主动脉弓缩窄、左冠状动脉发育不良；右心室双出口；左心室-右心房通道（Gerbode Defect，瓣上型）。继发性改变有左心房高压导致的肺静脉血流往返、房间隔左向右分流。该病例从形态学上进行预后评估，出生后预后极差。

分析左心室壁变薄的可能因素：左冠状动脉发育不良；左心室-右心房通道大量分流致左心室高容量负荷；左心室无流入道及流出道；左心室心肌发育不良。

遗传学检测到与胎儿疾病相关的致病性拷贝数变异— SHOX基因缺失。 SHOX基因缺失及致病突变可导致Leri-Weill综合征（OMIM:127300）；该综合征以身材矮小为基本特征。Decipher数据库及ISCA数据库收录有数个与该胎儿缺失大小及区间相似的患者，涉及表型包括：身材矮小，智力低下；传导性听力障碍，身材矮小。有文献报道1例Xp远端缺失合并Xq远端重复的患者，其表型复杂包括先天性心脏病、身材矮小、面貌异常等（PMID:27751420）。因此，该病例从遗传学进行预后评估也是极差的。

孕妇34岁，单胎，无特殊病史，无创基因检查无异常，系统超声未发现心外畸形。

　孕25 ⁺³周，胎儿超声心动图检查提示左心发育不良综合征。超声心动图特征表现为肺静脉扩张、卵圆孔左向右分流；二尖瓣狭窄；左心室发育不良，升主动脉管壁增厚（图2-55，视频2-15），合并双上腔静脉。孕30 ⁺⁶周，胎儿超声心动图检查结果显示除上述征象外，更加明确诊断升主动脉发育不良，而且，出现了主动脉弓舒张期反向血流（图2-56、2-57）。孕34 ⁺⁵周，胎儿超声心动图检查仍提示左心发育不良综合征。左心室、二尖瓣、升主动脉发育不良进一步加重（图2-58）。孕35周行剖宫产，新生儿超声心动图确诊为左心发育不良综合征。出生后第12天死亡。

本病例产前超声四腔心切面提供了丰富的诊断信息，左心室狭小及二尖瓣舒张期血流充盈细窄直接提示左心室及二尖瓣发育不良，也最易辨识；房间隔水平限制性左向右分流及肺静脉扩张提示前向血流受阻、左心房压力增高、肺血管阻力较大，表明预后不良。再通过左心室流出道切面观察到升主动脉发育不良，便明确诊断左心发育不良综合征。该病例存在左上腔静脉引流入冠状静脉窦，致冠状静脉窦扩张。扩张的冠状静脉窦压迫左心房也可导致左心系统容量性缩小，表现为左心房、左心室缩小，主动脉偏细，此时需要与左心发育不良综合征鉴别。但左心容量性缩小不会出现房间隔水平的左向右分流及肺静脉扩张表现，若出现此表现，高度提示左心发育不良综合征。