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第四节 肺栓塞
一、疾病概况
急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是我国常见的心血管系统疾病，在美国等西方国家也是常见的三大致死性心血管疾病之一。全球范围内肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）都有很高的发病率。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属于静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症。美国VTE的发病率约为每年1.17/1 000人，每年约有35万例VTE发生。因此PTE越来越引起国内外医学界的关注，本章节参考了中华医学会呼吸病学分会肺栓塞和肺血管病学组、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会2018年制定的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》。
（一）肺栓塞的定义
肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或者其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等。其中肺血栓栓塞症是最常见的肺栓塞类型，血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成。PTE和DVT合称为静脉血栓栓塞症（VTE），两者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。血栓塞肺动脉后，血栓不溶、机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞，导致肺血管阻力增加，肺动脉压力进行性升高，最终可引起右心室肥厚和右心衰竭，称为慢性血栓栓塞性肺动脉高压。
（二）老年肺栓塞的流行病学调查
随着年龄的增加，心血管疾病发病率死亡率逐年提高。根据2016年城市居民年龄与疾病死亡率统计数据看，循环系统疾病中60岁以上人群死亡率为354.57/10万，70岁以上人群死亡率为982.77/10万，80岁以上人群死亡率为4 061.87/10万。可以看出年龄老化对身体健康有危害。VET发病率与死亡率随年龄增长呈上升趋势，年龄>40岁患者较年轻者风险增高，其患病风险大约每10年增加1倍。在美国65～69岁年龄组的年发病率是120/10万，85岁以上年龄组的年发病率迅速上升为700/10万。我国近年来VTE诊断例数迅速增加，绝大部分医院诊断的VTE例数较20年前有10～30倍的增长。来自国内60家大型医院的统计资料显示，住院患者中PTE的比例从1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰，但老年PE的生前诊断率不到30%。对北京阜外心血管病医院的900多例死于心肺血管疾病的患者进行尸检分析，发现肺栓塞患者所占比例为11.0%，超过其他心肺血管疾病。尽管老年PE发病率、病死率、漏诊率均较高，但若正确诊断和及时治疗，病死率仅为2%～8%。
（三）老年人群特点
WHO在《人口老龄化社会的健康隐忧》报告中指出：65岁以上人群中心血管疾病、老年痴呆、糖尿病的发生率大大增加，老年共病（同时患有多种疾病）、老年综合征和老年问题共存。老年人PTE的发病率和死亡率均随年龄的增加而增加，复发率和肺动脉高压发生率都很高。但由于老年人临床症状和体征均非特异性，常患有慢性基础心肺疾病，也有类似的临床表现和实验室检查结果异常，致使PTE的诊断困难，误诊漏诊率很高。因此与其他年龄组比较，老年人的诊断和治疗有其特点并更具难度。
1.病因
任何可以导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素（Virchow三要素）均为VTE的危险因素，包括遗传性和获得性2类。遗传性因素由遗传变异引起，<50岁患者要警惕易栓症的存在。临床最多见的病因是后天获得的易发生VTE的多种病理生理异常，如手术、创伤、急性内科疾病（如心力衰竭、呼吸衰竭、感染等），某些慢性疾病和恶性肿瘤。静脉血栓栓塞常见因素见表1-4。
表1-4 静脉血栓栓塞的易患因素
注：OR=odds ratio，相对危险度
老年人易患肺栓塞的危险因素：获得性危险因素可以单独致病，也可以同时存在协同作用。而年龄是独立的危险因素，随着年龄的增长VTE的发病率逐渐增高。欧永强等研究发现：老年人最常见的病因以下肢深静脉血栓最高，其次为外科术后和长期卧床导致制动，再次为恶性肿瘤（胰腺、颅脑、肺以及血液系统恶性肿瘤）、吸烟、骨折、高脂血症、房颤和糖尿病等。
1）PTE和DVT密切相关：
大部分关于PTE流行病学、危险因素和自然病史的现存数据来自于VTE的研究。老年PTE患者并发深部静脉血栓形成的发生率较高为74%，多发生在下肢静脉，年龄增加导致肌张力降低和血管的退行性改变是原因之一。
2）VTE与动脉粥样硬化有共同的危险因素：
老年人是动脉粥样硬化的高危人群，如吸烟、肥胖、高胆固醇血症、高血压病和糖尿病等。心肌梗死和心力衰竭也能增加VTE的风险。
2.病理与病理生理
PTE栓子可以来源于上、下腔静脉路径或右心腔，其中大部分来源于下肢深静脉。PTE血栓栓塞可以是单一部位的，也可以是多部位的。病理检查发现多部位或双侧性的血栓栓塞更为常见。
（1）肺血管阻力增加和心功能不全：
栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度（30%～50%）后，因机械阻塞作用，加之神经体液因素（血栓素A 2和5羟色胺的释放）和低氧所引起的肺动脉收缩，导致肺血管阻力增加，动脉顺应性成比例下降。肺血管阻力突然增加导致右心负荷增加，肺动脉压力升高。心输出量下降，主动脉内低血压和血流动力学不稳定。
（2）呼吸功能不全：
PTE的呼吸功能不全主要为血流动力学障碍的结果。PTE导致血管阻塞、栓塞部位血流减少，肺泡死腔量增大；肺内血流重新分布，通气血流比例失调而导致低氧血症；如存在基础心肺疾病或病情严重，影响到肺组织的多重氧供，则可能导致肺梗死。
（3）慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）：
部分急性PTE经治疗后，血栓不能完全溶解，血栓机化，肺动脉内膜发生慢性炎症增厚发展为慢性PTE；DVT多次脱落反复栓塞肺动脉亦为慢性PTE形成的一个主要原因，肺动脉血栓机化同时伴随不同程度血管重构，原位血栓形成，导致管腔狭窄或闭塞，肺血管阻力和肺动脉压力逐渐升高形成肺动脉高压；多种因素如低氧血症，血管活性物质释放可加重这一过程，右心后负荷进一步增重，最终导致右心衰竭。
3.临床表现
急性PTE的临床表现缺乏特异性，容易被漏诊和误诊，其严重程度亦有很大差别，从轻者无症状到重者出现血流动力学不稳定，甚至猝死。应根据临床可能性评估结果对疑诊患者进行检查，一旦确诊应进一步探寻潜在的其他危险因素。
1）临床症状多种多样且不典型：
如呼吸系统、循环系统症状均可出现，见表1-5。
2）并发症多：
PTE同时出现呼吸困难、胸痛及咯血即肺梗死三联征并不多见。但是并发症常常是老年人本身慢性基础疾病的加重而掩盖PTE，加上老年人反应迟钝常常会导致误诊漏诊。
表1-5 急性肺血栓栓塞症的临床表现
二、实验室诊断及鉴别诊断
目前急性PTE的诊断和处理主要基于疑诊、确诊、求因、危险分层的策略。疑诊相关检查包括实验室检查如血浆D-二聚体、动脉血气分析、血浆肌钙蛋白，脑钠肽和N-末端脑钠肽前体；其他辅助检查如心电图、超声心动图、胸部X线片。PTE的确诊检查主要是相关影像学检查，包括CT肺动脉造影、核素肺通气灌注显像、磁共振肺动脉造影、肺动脉造影等。
诊断策略：对存在多个危险因素的病例需要有较强的诊断意识，注意：①临床症状体征，特别是在高度可疑病例出现不明原因的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥或休克，或伴有单侧或双侧不对称性下肢肿胀、疼痛等，对诊断具有重要提示意义；②结合心电图、胸部X线片、动脉血气分析等基本检查，可以初步疑诊PTE或排除其他疾病；③尽快常规行D-二聚体检测，据此作出排除诊断。
（一）老年疑诊相关的实验室检查 1.血浆D-二聚体
是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为特异性继发性纤溶标志物。血栓形成时因血栓纤维蛋白溶解导致D-二聚体浓度升高。
【参考区间】
酶联双抗体夹心法：0～0.256mg/L，与年龄相关。
（1）D-二聚体的诊断特异性随着年龄升高而逐渐下降，以年龄调整临界值可以提高D-二聚体对老年患者的诊断特异性。证据显示Douma等提出随年龄调整的D-二聚体临界值［>50岁患者为年龄（岁）×10μg/L］可使特异度增加到34%～46%，敏感度>97%，对于70岁以上的老年人，准确率可提高13%～16%。
（2）目前已经发展了数种快速高灵敏度检测方法，如定量全自动酶联免疫法即把免疫夹心法和免疫荧光检测结合起来。但是各个医院检测方法和试剂不同，检测结果存在差异。因此每个实验室必须建立相应的参考区间。
【临床意义】
D-二聚体分子量的异质性很大，基于不同原理的试验方法对D-二聚体检测的敏感性差异显著，采用酶联免疫吸附分析、酶联免疫荧光分析、高敏感度定量微粒凝集法和化学发光法等D-二聚体检测，敏感性高，其阴性结果在低、中度临床可能性患者中能有效排除急性VTE。动态观察D-二聚体含量变化有助于病情判断。
【评价】
D-二聚体对急性PTE的诊断敏感度在92%～100%，对于低度或中度临床可能性患者，具有较高的阴性预测价值。恶性肿瘤、炎症出血、创伤、手术和坏死等情况可引起血浆D-二聚体水平升高，尤其多数肿瘤患者D-二聚体水平非特异性增高。一项研究中将D-二聚体的界值提高至700μg/L或者使用年龄校正的界值水平，使肿瘤患者PTE的排除比例由8.4%分别提高至13%和12%，而相应的假阴性比例也不高。D-二聚体特异性较低，对于诊断PTE的阳性预测价值低，不能用于确诊。若其含量低于500μg/L，基本可以除外急性PTE。
2.动脉血气分析
是指对机体动脉血中不同类型的酸碱性物质进行分析的技术过程。
【参考区间】
静息状态吸空气时动脉血血氧分压（PaO 2）10.64～13.30 kPa（80～100mmHg），动脉血二氧化碳分压（PaCO 2）4.64～2.98（35～45mmHg）；血液酸碱度（potential of hydrogen，pH）7.35～7.45。
（1）PaO 2<8.0kPa（60mmHg），PaCO 2>6.7kPa（50mmHg）为Ⅱ型呼吸衰竭，单纯动脉血氧分压降低则为Ⅰ型呼吸衰竭。
（2）老年PTE常有与其他心肺疾病相同的低氧血症、低碳酸血症、呼吸性碱中毒及肺泡-动脉血氧分压差增大。肺血管床堵塞15%～20%即出现PaO 2下降，88%存在PaO 2<80mmHg，93%有低碳酸血症，86%～95%肺泡-动脉血氧分压差增大。另外老年人随年龄增加PaO 2降低而肺泡-动脉血氧分压差增大。
【临床意义】
筛选PTE有价值的指标。急性PTE常表现为低氧血症、低碳酸血症和肺泡-动脉血氧分压差增大，但是40%的患者动脉血氧饱和度正常，20%的患者肺泡-动脉血氧分压差正常。
【评价】
动脉血气分析在老年人无特异性，参考价值低。检测时应以患者就诊时卧位、未吸氧、首次动脉血气分析的测量值为准。
3.血清肌钙蛋白
是存在于骨骼肌和心肌细胞中的一组收缩调节蛋白，由3个亚单位即肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白I（TnI）及肌钙蛋白T（TnT）组成的复合物，和原肌球蛋白一起通过调节钙离子对横纹肌动蛋白ATP酶的活性来调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用。
【参考区间】
（1）电化学发光免疫法：高敏cTnT<0.014μg/L（此参考区间引自试剂说明书）不受年龄因素影响。化学发光免疫分析法：cTnI<0.014μg/L（此参考区间引自试剂说明书），不受年龄因素影响。
（2）目前有多种检测cTn方法，例如：酶联免疫吸附法、化学发光法、酶联荧光分析法、质谱分析法等。由于cTn复杂的生物学特性，检测方法尚未完全标准化，质控体系不完善，校准品种类繁多，没有完整的参考系统为之溯源等原因，造成不同监测系统结果有较大的差异。因此为保证实验室间测定结果的可比性，cTn测定的标准化亟待解决，在抗体制备、标准品和试剂等多方面需要建立统一标准。
【临床意义】
当心肌损伤后，肌钙蛋白复合物释放到血液中，4～6小时后开始在血液中升高，升高的肌钙蛋白能在血液中保持很长时间6～10天，因为具有高度心肌特异性和灵敏度，所以肌钙蛋白已成为目前最理想的心肌损伤标志物。急性PTE并发右心功能不全可引起肌钙蛋白升高，水平越高提示心肌损伤程度越严重。陈丽君等通过对28例肺栓塞患者的TnT水平检测发现肺栓塞患者cTnT水平明显高于非肺栓塞患者，且肺栓塞死亡患者TnT水平明显高于非死亡患者。由此说明血清cTnT水平对于肺栓塞预后的判断具有一定的临床意义。
【评价】
目前认为肌钙蛋白升高提示急性PTE患者预后不良。肌钙蛋白是一种微小心肌细胞受损敏感而特异的标记，可作为急性PET的独立预测因子，有助于栓塞病情评价。
4.脑钠肽和N-末端脑钠肽前体
脑钠肽（BNP）和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是心室肌细胞在心室扩张或压力负荷增加时合成和分泌的心源性激素，是心力衰竭的有效生物标记物。
【参考区间】
BNP和NT-proBNP血浆水平随着成人年龄增长而升高，可能与老龄导致心脏微观结构或舒张功能改变，甚至肌肉含量减少有关，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某个环节随年龄增长发生了某些变化。
（1）电化学发光免疫法：
NT-proBNP<125pg/ml（<75岁）；<450pg/ml（>75岁）；化学发光微粒子免疫分析法：成人BNP<100pg/ml（此参考区间引自试剂说明书）。
（2）慢性心力衰竭标准：
BNP<35pg/ml或NT-proBNP<125pg/ml，不支持慢性心力衰竭诊断；若BNP>400pg/ml或NT-proBNP>2 000pg/ml，则支持慢性心力衰竭诊断。
（3）急性心力衰竭标准：
<50岁，NT-proBNP>450pg/ml；50～75岁，NT-proBNP>900pg/ml；>75岁，NT-proBNP>1 800pg/ml。
【临床意义】
急性PTE患者右心室后负荷增加，室壁张力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，升高水平可反映右心功能不全及血流动力学紊乱严重程度，无明确心脏基础疾病者如果血BNP和NT-proBNP水平升高需考虑PTE可能。血栓阻塞肺动脉使其压力增高，右室壁张力增加，BNP分泌增加，血BNP越高提示栓塞血管面积越大，病情严重，因此与PTE短期预后显著相关。
【评价】
BNP和NT-proBNP不能单独用于PTE诊断确定和排除，对评估诊断明确者的病情严重性、危险分层及预后有一定帮助。其敏感性高，特异性仅12%～25%。
（二）鉴别诊断
实验室检查绝大部分敏感性较高，但特异性不强。由于老年人生理、病理上的特殊性，结果可能存在较大差异，应综合考虑老年PET的危险因素、临床表现及影像学、心电图等。实验室检查应作为诊断老年FIE的辅助手段。审慎分析各种实验室检查结果在一定程度上有助于老年PET与其他疾病之间的鉴别，避免误诊、漏诊，也可帮助筛选和预防PET发生。
1.纤维蛋白原与纤维蛋白降解产物
纤维蛋白原是肝细胞合成分泌的一种糖基化蛋白，也是一种高度异质性的凝血蛋白，能形成血块，阻止损伤后的血液流失，在凝血、止血过程中起重要作用。
【参考区间】
Clausss法：Fg 2.0～4.0g/L。
乳胶凝集法：FDP<5mg/L。
【临床意义】
纤维蛋白原（Fg）升高是血栓形成的危险因子，具有栓塞形成和致动脉粥样硬化作用。PTE患者Fg水平明显升高。纤维蛋白降解产物（FDP）反映血液循环中纤维蛋白（原）在纤溶酶作用下所生成的x（x）、Y（y）、D（d）、E（e）碎片的含量，反映的是纤溶系统激活和FDP生成，是综合反映纤溶亢进的敏感指标。PTE致继发性纤溶亢进时，FDP含量可升高。
【评价】
特异性不高。
2.心肌酶谱
肌酸激酶同工酶（CK-MB）对判断心肌坏死的特异性较高。
【参考区间】
电化学发光免疫法：CK-MB质量，男性<3.61ng/ml，女性<4.87ng/ml（此参考区间引自试剂说明书）。
【临床意义】
门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶等心肌酶在PTE发生时明显升高，因栓子堵塞血管肺循环受机械、体液或反射等影响，肺血管阻力增加出现肺动脉高压，使心脏增大，心排血量下降，心肌供血不足；加之低氧和心肌耗氧量增加等因素，致心脏氧供需严重不协调，心功能进一步恶化，最终心肌缺血部分心肌细胞变性坏死，将三者释放入血，酶浓度明显升高。
【评价】
本检查敏感性较高，可作为诊断的辅助指标。CK-MB质量法以“ng/ml”为检测单位，特异性好。肌酸激酶及CK-MB在急性心肌梗死时升高更敏感，多数超过2倍，而PTE一般不超过2倍。
3.同型半胱氨酸
是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。
【参考区间】
年龄越大，其同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）水平越高。
化学发光微粒子免疫分析法：（此参考区间引自试剂说明书）男性均数9.05μmol/L，百分位数5.46～16.20μmol/L，女性均数7.61μmol/L，百分位数4.44～13.56μmol/L，总均数8.14μmol/L，百分位数5.08～15.39μmol/L。
【临床意义】
Hcy升高见于PTE后24小时，可能与PTE后机体对Hcy代谢产生的影响有关。有针对性的检测疑似患者血浆Hcy水平可能有助于临床早期PTE的诊断。其升高还与动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中、中枢血管疾病发生有关。
【评价】
特异性不高。
4.脂蛋白-α
由载脂蛋白-α与低密度脂蛋白结合干预纤溶过程，促进血栓形成和栓塞发生，属急性时相蛋白，在急性反应中起重要作用。
【参考区间】
免疫透射比浊法：<300mg/L。
【临床意义】
血清脂蛋白-α于栓塞后24小时升高，影响凝血纤溶系统平衡及肺血管内皮功能，促进PTE发展。通过检测其浓度，筛选易形成血栓的高危人群，防止血栓形成及血管闭塞，有助于PTE早期诊断及预防。
【评价】
特异性一般。
5.尿酸
是嘌呤碱基代谢的终产物，体内2/3的尿酸（uric acid，UA）由肾脏排泄，其余由消化道清除。嘌呤代谢紊乱、能量代谢异常及肾脏对UA的排泄障碍均可引起血UA水平升高。
【参考区间】
尿酸酶-过氧化物酶法：成人血清UA：男性：208～428μmol/L；女性：155～357μmol/L。
【临床意义】
急、慢性PTE患者血清UA水平与心排血量呈负相关。血清UA升高是由于心排血量降低致肾脏低灌注UA分泌障碍的结果。急性PET后UA水平升高。
【评价】
特异性一般。
三、检验路径
（一）以病程及临床症状体征为出发点的检验路径——就诊路径
根据病史、症状和体征等临床情况进行临床可能性评估可以提高疑诊PTE的准确性。目前研发出最常用的临床预测评分，包括简化Wells评分、修订版Geneva评分量表，见表1-6。
表1-6 PTE临床可能性评分表
（二）明确临床诊断的检验路径——确诊路径
对于疑似PTE的患者需要根据血流动力学情况，采取不同的诊断策略（图1-10、图1-11）。
（三）疗效评估及预后评价的检验路径——监测项目的选择与应用路径
图1-10 非高危肺血栓栓塞症诊断流程
CTPA：CT肺动脉造影；V/Q：通气血流；碘过敏、肾功能不全、孕妇
肺血栓栓塞症不仅临床表现不特异，常规检查如胸片、心电图、血气分析、超声心动图等也缺乏特异性。多排螺旋CT、放射性核素肺通气灌注扫描、肺动脉造影常能明确诊断，但费用高，尤其肺动脉造影具有侵入性，许多基层医院尚不具备检查条件。因此对实验室已经开展的检测项目合理优化组合，为初步诊断PTE及预后评估起到了非常重要的作用（图1-12）。
图1-11 高危肺血栓栓塞症诊断流程
图1-12 PTE实验室监测项目选择与应用路径
（顾海彤）