第3节　胰腺神经内分泌肿瘤

内分泌胰腺是弥散神经内分泌系统的重要组成部分，因胰腺的内分泌细胞不仅集中构成胰岛，还有不少散在分布在大小胰管上皮内和腺泡内或腺泡之间。

胰岛在胰腺内的分布不均匀，以尾部最多，体部次之，头部最少。体尾部的胰岛一般呈圆形或卵圆形，形态较规则；而胰头部的胰岛体积小而且形态不规则。成人胰岛内主要含4种细胞，即分泌胰岛素的B细胞、分泌高血糖素的A细胞、分泌生长抑素的D细胞、分泌胰多肽的PP细胞和能分泌VIP样活性肽的D1细胞。除上述外还有极少数分泌生物胺的肠嗜铬细胞（EC细胞）和分泌促胰泌素的S细胞。胚胎和新生儿胰内可能有分泌促胃液素的G细胞。

胰腺神经内分泌肿瘤是指起源于胰腺的具有显著神经内分泌分化的肿瘤。包括高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumours，NETs）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs），神经内分泌瘤分为1级和2级（G1和G2），神经内分泌癌为（3级，G3）。2010版WHO分类中神经内分泌瘤及神经内分泌癌的诊断标准主要是根据核分裂数和Ki-67增殖指数确定的，神经内分泌瘤核分裂数<20/10HPF或Ki-67指数<20%（其中1级核分裂数<2/10HPF，2级核分裂数2-20/10HPF），神经内分泌癌核分裂数﹥20/10HPF或Ki-67指数﹥20%。神经内分泌癌分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌两种类型。2017年版WHO内分泌肿瘤分类还引入了NET，G3的概念，即，一部分G3的神经内分泌肿瘤形态仍为高分化，但核分裂和Ki67均高于G2，但比神经内分泌癌要低，这部分肿瘤称为神经内分泌瘤、3级（NET、G3）。

混合性腺-神经内分泌癌同时具有外分泌和神经内分泌成分，每种成分至少占30%，包括混合性腺泡-神经内分泌癌，混合性导管-神经内分泌癌，混合性腺泡-神经内分泌-导管癌。胰腺神经内分泌肿瘤根据其与激素分泌引起的临床症状相关性分为功能性和无功能性两大类。直径小于0.5cm的无功能性神经内分泌肿瘤称为胰腺神经内分泌微腺瘤。

功能性胰腺内分泌肿瘤指有明显临床症状和体征的胰腺神经内分泌肿瘤，目前已知的有6种，即：胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、VIP瘤和PP瘤。这些功能性胰腺内分泌肿瘤在形态上很相似，不结合临床症状和激素测定而单纯根据大体或光镜下形态很难确定其类型。大体上这些肿瘤体积一般较小，多数直径为1~5cm。多与周围组织界限清楚，包膜完整或不完整。切面粉白至暗红色。一般质软，均质，但如间质纤维化、钙化和（或）砂粒体形成以及淀粉样变明显则质地韧或硬。光镜下瘤细胞与正常胰岛细胞相似，核常显不同程度的异型性，但核分裂罕见。组织学主要有3种类型：高柱状或立方形的瘤细胞排列成①花带、小梁或脑回状，有丰富的薄壁血窦分隔；②腺泡样、腺样或菊形团样；③实性团块或弥漫成片（图5-20）。有人提出肿瘤的组织形态可反映所分泌的激素种类，如花带、小梁或脑回状多见于胰岛素瘤或高血糖素瘤，而腺泡样、腺样或菊形团样多见于胃泌素瘤或VIP瘤，但上述观点还有待证实。

由于不同功能的胰腺内分泌肿瘤在HE染色切片中的形态相似，所以以往曾试图用组织化学方法来鉴别各种功能性胰腺内分泌肿瘤，如用醛复红染色鉴别B细胞、用Hellerstrom-Hellman染色鉴别D细胞、Fontana-Masson染色鉴别EC细胞和Grimelius染色鉴别A和D1细胞等，但是这些染色都不特异，只有免疫组织化学才能特异地检测其所分泌的激素。功能性神经内分泌肿瘤表达广谱神经内分泌标志物（嗜铬粒蛋白CgA，突触素SYN），CgA常局灶表达，SYN常弥漫阳性，PGP9.5、CD56等也可阳性，但特异性较低，神经内分泌癌CgA及SYN等表达常比分化好的神经内分泌瘤低，尤其是小细胞神经内分泌癌可以不表达神经内分泌标志物或表达很弱。多数胰腺神经内分泌肿瘤还可表达CK8，CK18，CK19，CEA和CA199，也有少数肿瘤表达CD99。在功能性神经内分泌肿瘤中可以检测到相应的肽类激素，但一定要明确的是仅根据免疫组织化学染色，而无视临床症状是不能确定功能性神经内分泌肿瘤的，没有临床症状的无功能性肿瘤也可检测到激素表达，神经内分泌癌可以不表达肽类激素或表达很弱。神经内分泌癌常表达P53，而神经内分泌瘤则很少表达P53。

电镜在鉴别诊断上有一定价值，但也有一定限制，大多数功能性胰腺内分泌肿瘤常常只含不典型的分泌颗粒。而只有瘤细胞含有像正常细胞那样典型的分泌颗粒时，电镜才能起到鉴别的作用。

目前认为除了胰腺神经内分泌微腺瘤是良性的以外，所有胰腺神经内分泌肿瘤都按恶性对待，只是恶性程度有差别而已。

①高胰岛素血症和低血糖；②患者发作时出现恍惚、意识障碍甚至昏迷，进食或注射葡萄糖可缓解；③空腹血糖一般低于50mg/dl。胰岛素瘤是最早发现和最常见的功能性胰腺内分泌肿瘤，约占胰腺内分泌肿瘤的70%~75%。任何年龄都能发生。无性别差异。胰岛素瘤多数发现较早，转移率<10%。90%为单发，10%为多发性，大多数肿瘤的最大径1~2cm。切面像淋巴结（图5-21）。

部分肿瘤细胞含典型的B细胞分泌颗粒，即颗粒含电子密度高的晶体状核心和很宽的空晕。另有些胰岛素瘤只含不典型的分泌颗粒。不同肿瘤和不同瘤细胞中分泌颗粒的量和分布变异很大。

胰岛素瘤中抗胰岛素抗体免疫反应阳性，但阳性的瘤细胞的量和分布不均匀，而且瘤细胞的免疫反应性总是比邻近正常胰岛中的B细胞要弱得多。放射免疫测定证实胰岛素瘤中瘤细胞内胰岛素含量较正常B细胞少，而患者血清中前胰岛素proinsulin较正常为高，50%左右的胰岛素瘤为多激素分泌。免疫组织化学显示除B细胞外还含不等量的A、D、PP和G细胞等。有些胰岛素瘤，特别是分化差和分泌颗粒少的，CgA阴性而Syn总是阳性。分子生物学技术检测显示大多数肿瘤有CgA mRNA。

胰岛素瘤中可见到MEN1、DAXX、ATRX、PTEN、TSC2和YY1的突变。

胃泌素瘤（gastrinoma）（G细胞瘤）是仅次于胰岛素瘤的第二个常见的胰腺功能性神经内分泌肿瘤，占胰腺神经内分泌肿瘤的20%~25%。男性稍多见。1955年Zollinger和Ellison报道2例临床有严重的上消化道溃疡病和显著胃酸分泌过多的患者，胰腺内有非B细胞肿瘤。以后发现胰内肿瘤能释放大量促胃液素，过多的促胃液素造成高胃酸和顽固性消化性溃疡。此瘤遂命名为胃泌素瘤。有上述症状、体征和胃泌素瘤者为Zollinger-Ellison综合征（ZES）。虽然正常成人胰内没有G细胞，但60%~90%的胃泌素瘤发生在胰内，约14%位于十二指肠。其他少见部位有空肠、胃、肝门、脾门、卵巢、甲状旁腺和淋巴结等。Zollinger-Ellison综合征的患者75%的溃疡位于十二指肠近端，其次为胃，少数位于十二指肠第二段以远，甚至空肠。患者除反复发作的消化性溃疡外还可有腹泻、脂肪泻和维生素B₁₂吸收不良，少数患者可以只有腹泻的症状而无溃疡。

胃泌素瘤侵袭性生长及转移率高（50%~70%），体积小而多发（40%~60%为多发），所以手术时常常不易切净，一般认为只有肿瘤切除后血清促胃液素水平降至正常才能认为已切除干净。胃泌素瘤虽侵袭性生长且转移率高，但预后较好，肿瘤直径一般<2cm。确诊胃泌素瘤主要结合临床表现、组织形态和免疫组织化学染色：促胃液素和CgA阳性是其重要的免疫组织化学特征。

部分胃泌素瘤细胞含典型的胃窦G细胞颗粒（G17），这种颗粒直径300nm。核心絮状；部分肿瘤细胞则含小肠G细胞颗粒（G34），这种颗粒直径175nm，核心电子密度高，空晕窄。多数胃泌素瘤的分泌颗粒不典型，所以单靠电镜不能鉴别胃泌素瘤与其他内分泌肿瘤。

胃泌素瘤主要为MEN1突变。

罕见，仅占胰腺神经内分泌肿瘤的1%左右。1966年Mc Gavran等报道了第1例分泌高血糖素的A细胞瘤。患者的临床特点为坏死性游走性红斑、血中高血糖素水平高、葡萄糖耐量试验不正常、消瘦、贫血、舌炎、口炎和易患静脉血栓等。此后文献上陆续有此瘤的报道。高血糖素瘤多见于中年人，女性较多见。80%的高血糖素瘤就诊时有转移。肿瘤大多数位于胰尾部，一般为单个。免疫组织化学高血糖素呈不同程度阳性。由前高血糖素（proglucagon）衍生来的多肽如glicentin和glucagon样肽1和2则总是阳性。电镜下瘤细胞的分泌颗粒形态变异大，大小自150~300nm不等。

生长抑素瘤（somatostatinoma）罕见。1977年Larsson等报道了第1例。临床特点为糖尿病、低胃酸或无胃酸、胆石症、腹泻、脂肪泻、血内生长抑素水平增高等。生长抑素瘤多见于中老年妇女。多数呈高侵袭性生长或发生转移。胰内好发部位为胰头，胰外好发于十二指肠和壶腹部，十二指肠生长抑素瘤常含不等量的砂粒体。

除somatostatin阳性外，其他胰腺的肽类激素亦可阳性。

分泌颗粒形态与D细胞的颗粒相似。部分肿瘤可分泌其他激素如降钙素、ACTH和促胃液素释放多肽（GRP）等。

致腹泻性肿瘤（VIPoma）约占胰腺神经内分泌肿瘤的3%~4%，1958年Verner和Morrison描述了该综合征。这种患者有严重和顽固性的水样泻、低钾、低胃酸或无胃酸（watery diarrhea，hypokalemia，hypochlorhydria or A chlorhydria，简称WDHH或WDHA），胰内有非B细胞肿瘤。这一综合征称为Verner-Morrison综合征（VMS）。VMS多数由胰内VIP瘤引起，但神经节瘤、神经节神经母细胞瘤以及分泌VIP的嗜铬细胞瘤亦能引起。多数VIP瘤用放射免疫测定和免疫组织化学可测出VIP，而且患者血清VIP水平也升高。虽然正常成人胰腺内无VIP细胞，但大多数VIP瘤发生于胰腺。50%~75%的患者就诊时，肿瘤已有转移。肿瘤体积一般较大，直径2~7cm。

显示VIP和PP阳性。

瘤细胞含圆形或不规则形分泌颗粒，直径约150nm，核心电子密度高，空晕极窄。多数肿瘤含不典型分泌颗粒，因此很难根据电镜下结构进行鉴别诊断。

胰多肽瘤（pancreatic polypeptide tumor，PPoma）罕见。这些肿瘤不仅在电镜下和用免疫组织化学证实瘤细胞主要为PP细胞，而且从患者血内及瘤组织的提取物中可测出高浓度PP，手术后血内PP水平下降。胰多肽瘤所引起的临床症状不特异，与VIPoma症状相似，所以有些学者将此瘤归入VIPoma。另有一些胰多肽瘤临床功能不明显，因此此类胰多肽瘤被归入无功能胰腺神经内分泌肿瘤。大多数胰多肽瘤恶性度较低。Tomita等报道1例26岁男性患胰多肽瘤发生转移。

至少有50%或更多的功能性胰腺神经内分泌肿瘤为多激素分泌性。胰多肽是最常见的一种，特别是高血糖素瘤中可含多量胰多肽。其他胺和肽类激素有5-羟色胺、前列腺素、绒毛膜促性腺激素、神经降压素、ACTH、促黑色素细胞激素（MSH）、降钙素、促胰泌素、VIP、促胃液素、胰岛素、高血糖素和生长抑素等。多激素分泌性肿瘤少则分泌2种激素，多则可达5种以上，如胃泌素瘤中可测出胰岛素、高血糖素、胰多肽、VIP、促胰泌素、ACTH、MSH、绒毛膜促性腺激素和生长抑素等。

多激素分泌肿瘤在临床上绝大多数只表现为一种激素引起的症状，如胃泌素瘤可含其他激素，但临床大多数只表现为ZES。很少数肿瘤可同时出现两种或两种以上激素所引起的症状或相继出现不同的综合征，如分泌胰岛素和促胃液素的肿瘤可同时或相继出现高胰岛素血症和ZES。

有的胰腺肿瘤可分泌ACTH引起Cushing综合征或分泌生长激素释放激素（GHRH）引起肢端巨大症或分泌PTH而引起甲状旁腺功能亢进症，这种肿瘤多数就诊时就有局部或远处转移。文献报道一组42例由胰腺肿瘤引起的Cushing综合征，5年存活率仅16%。

占胰腺神经内分泌肿瘤的15%~20%。多见于青年女性。由于无症状，所以肿瘤体积较大，平均直径可达10cm。有完整的包膜。切面常显出血、坏死及囊性变。光镜下形态与功能性神经内分泌肿瘤无区别。

近年来由于放射免疫测定和免疫组织化学等技术的应用已发现不少所谓的无功能性胰腺神经内分泌肿瘤，实际上含多种内分泌细胞，能分泌多种激素，只是这些激素不产生临床症状而已。一组26例无功能胰腺神经内分泌肿瘤中88.5%含1~4种肽类激素，69.2%（18/26）含多种（2~4种）激素，其中38.8%（7/18）同时分泌4种激素。电镜下多数能找到不等量的神经分泌颗粒。一般无功能胰腺神经内分泌肿瘤免疫组织化学均为CgA、NSE和Syn阳性。

部分无功能性胰腺神经内分泌肿瘤存在MEN1和VHL基因的改变。

一些具有高胰岛素血症的患者，手术时找不到胰岛肿瘤。这部分患者有些可能是由于胰岛增生所致。糖尿病产妇的婴儿，有的婴儿胰岛增生，大小形态不一，弥漫分布于外分泌胰腺中。这种胰岛内的B细胞增生肥大，功能活跃，称为胰腺内分泌细胞增殖症（nesidioblastosis）。